La théophylline est un médicament utilisé depuis plus de 80 ans pour traiter l’asthme et la BPCO. Pourtant, ce n’est pas un médicament comme les autres. Son indice thérapeutique étroit (ITE) signifie que la différence entre une dose efficace et une dose toxique est mince - presque imperceptible. Une légère erreur dans la posologie, un changement dans l’alimentation, ou un nouvel antibiotique peuvent basculer un patient de la guérison vers une urgence médicale. Et pourtant, beaucoup de patients continuent à le prendre. Pourquoi ? Parce que, malgré les nouveaux traitements, la théophylline reste une option abordable et puissante, surtout quand tout le reste échoue. Mais cette puissance a un prix : une surveillance rigoureuse, sans compromis.
Qu’est-ce que l’indice thérapeutique étroit ?
L’indice thérapeutique étroit (ITE) désigne une plage de concentration sanguine très étroite où un médicament fonctionne bien sans causer de dommages. Pour la théophylline, cette plage est de 10 à 20 mg/L. En dessous de 10 mg/L, le médicament ne soulage presque pas la respiration. Au-delà de 20 mg/L, les risques de convulsions, d’arythmies cardiaques, de nausées sévères et même de décès augmentent brutalement. À 25 mg/L, la probabilité de complications graves devient réelle. Ce n’est pas une zone grise : c’est une ligne de crête. Un seul milligramme par litre en plus peut faire la différence entre un patient qui respire bien et un patient en arrêt cardiaque.
La théophylline n’est pas seulement un bronchodilatateur. Elle agit aussi comme un anti-inflammatoire puissant, en réactivant une protéine appelée HDAC2, essentielle pour contrôler l’inflammation dans les poumons des patients atteints d’asthme sévère. Mais cette action anti-inflammatoire ne fonctionne que si la concentration est juste au bon endroit. Trop peu ? Aucun effet. Trop ? Toxicité.
Pourquoi la théophylline est-elle si imprévisible ?
La théophylline ne se comporte pas comme un médicament ordinaire. Son métabolisme est instable, variable d’un patient à l’autre, et sensible à tout ce qui l’entoure. Son métabolisme par le foie devient saturé à haute dose - ce qui signifie qu’une petite augmentation de la dose peut provoquer une montée exponentielle des niveaux sanguins. C’est ce qu’on appelle la cinétique d’ordre zéro : une logique qui n’a rien à voir avec les autres médicaments.
Et puis, les facteurs externes changent tout :
- Le tabagisme augmente la clairance de 50 à 70 %. Un patient qui arrête de fumer voit ses niveaux de théophylline monter en flèche en quelques jours - sans qu’on change sa dose.
- La grossesse réduit la clairance de 30 à 50 % au troisième trimestre. Une femme enceinte doit être surveillée mensuellement.
- Les antibiotiques comme l’érythromycine ou la ciprofloxacine bloquent l’élimination de la théophylline, pouvant faire grimper les niveaux de 50 à 100 % en 72 heures.
- Le foie endommagé ou l’insuffisance cardiaque réduisent la capacité du corps à traiter le médicament de 50 % ou plus.
- Les médicaments comme la rifampicine ou la St. John’s Wort accélèrent son élimination, réduisant les niveaux de 30 à 60 %.
Un patient peut être stable pendant des mois, puis, après un simple changement de médicament pour une infection, son niveau de théophylline passe de 14 à 28 mg/L. C’est ce qui s’est produit en 2023 avec un homme de 68 ans atteint de BPCO : il a développé une tachycardie ventriculaire mortelle après avoir commencé la ciprofloxacine. Son taux sanguin n’avait pas été vérifié depuis trois mois.
Comment surveiller les niveaux de théophylline ?
La surveillance n’est pas une option - c’est une obligation. Et elle doit être précise.
Pour les formes classiques (à libération immédiate), le prélèvement doit être fait juste avant la prise du prochain comprimé - c’est ce qu’on appelle le taux de fond (trough level). Pour les formes à libération modifiée, il faut attendre 4 à 6 heures après la prise. Une erreur de timing peut donner un résultat faussement bas ou haut, et fausser toute décision médicale.
Le moment où on doit faire le premier test est aussi crucial. Il faut attendre 5 jours après le début du traitement, ou 3 jours après un changement de dose, pour que le médicament atteigne un équilibre stable dans le sang. Ensuite, la fréquence dépend du risque :
- Patients stables : tous les 6 à 12 mois.
- Patients âgés de plus de 60 ans : tous les 3 à 6 mois (le foie ralentit avec l’âge).
- Patients avec insuffisance cardiaque ou hépatique : tous les 1 à 3 mois.
- Patientes enceintes : mensuellement au deuxième et troisième trimestre.
- Avant et après l’ajout d’un nouveau médicament, ou si le patient arrête de fumer, ou boit beaucoup d’alcool : immédiatement.
Et ce n’est pas seulement la théophylline qu’il faut surveiller. Il faut aussi regarder :
- La fréquence cardiaque (plus de 100 battements par minute = signe d’alerte).
- Les signes neurologiques : maux de tête, insomnie, tremblements.
- Le taux de potassium (baisse souvent à cause des corticoïdes ou des bêta-2 agonistes).
- Les gaz du sang et les électrolytes.
Un taux de théophylline à 18 mg/L peut sembler normal… mais si le patient a un potassium à 2,8 mmol/L et une fréquence cardiaque à 120 bpm, il est en danger. Le médicament n’est pas le seul coupable - c’est l’ensemble du tableau clinique qui compte.
Les conséquences de ne pas surveiller
Chaque année aux États-Unis, environ 1 500 personnes se rendent aux urgences à cause d’une toxicité à la théophylline. Dans 10 % des cas graves - ceux avec convulsions ou arythmies - le décès survient. En Europe, les données sont similaires. Et ce n’est pas seulement une question de mauvaise gestion : c’est souvent un manque de vigilance.
Le NHS rapporte que 15 % des effets indésirables viennent d’un oubli d’ajuster la dose chez les patients avec une insuffisance hépatique. 22 % viennent d’interactions non détectées avec des antibiotiques comme les macrolides. Dans un hôpital communautaire, après la mise en place d’un protocole de surveillance standardisé, les événements indésirables ont chuté de 78 % en 18 mois. Les patients ont aussi vu leur contrôle de l’asthme s’améliorer de 35 %.
Les patients eux-mêmes le disent : 68 % des utilisateurs à long terme trouvent les analyses de sang « pénibles mais nécessaires ». 82 % disent qu’ils respirent mieux quand leur taux est dans la bonne plage. Pourtant, 37 % trouvent la fréquence des contrôles trop lourde. Ce n’est pas une question de motivation - c’est une question de compréhension. Beaucoup ne savent pas que leur antibiotique pour un rhume peut les envoyer aux urgences.
La théophylline a-t-elle encore sa place aujourd’hui ?
Oui. Même avec les biologiques coûteux, la théophylline reste un pilier dans les zones à ressources limitées. Un mois de traitement coûte entre 15 et 30 dollars - contre 200 à 400 dollars pour les traitements les plus récents. Elle est encore utilisée par 1,2 million de patients aux États-Unis et 850 000 en Europe, principalement comme traitement de troisième ligne.
Des technologies prometteuses voient le jour : des appareils portables capables de mesurer la théophylline en moins de 5 minutes sont en phase 2 d’essais cliniques. Mais jusqu’à ce qu’ils soient validés et largement disponibles, la mesure sanguine reste la norme. L’American College of Chest Physicians l’a réaffirmé en 2024 : « Aucun patient ne devrait recevoir de théophylline sans surveillance régulière. »
Et les chiffres le confirment : entre 2020 et 2023, les cas de toxicité à la théophylline ont augmenté de 23 % par an aux États-Unis. La plupart concernent des personnes âgées avec une insuffisance hépatique ou rénale non diagnostiquée. Ce n’est pas une maladie rare. C’est une erreur répétée.
Que faut-il retenir ?
La théophylline n’est pas un médicament à prendre à la légère. Son efficacité est réelle. Son potentiel de danger est aussi réel. Il n’y a pas de place pour la routine, l’oubli ou l’approximation. Chaque dose, chaque prise de médicament, chaque changement de mode de vie, doit être évalué à la lumière de son impact sur la concentration sanguine.
Un taux de théophylline n’est pas juste un chiffre sur un papier. C’est une ligne de vie. Entre 10 et 20 mg/L, il y a la respiration. Au-delà, il y a la mort. Et la surveillance n’est pas une formalité - c’est la seule chose qui empêche la tragédie.
Pourquoi la théophylline nécessite-t-elle une surveillance plus stricte que d’autres médicaments ?
La théophylline a un indice thérapeutique étroit : la différence entre la dose efficace et la dose toxique est très faible (10 à 20 mg/L). Un léger excès peut provoquer des convulsions ou des arythmies cardiaques, tandis qu’une dose trop faible n’apporte aucun bénéfice. Son métabolisme est imprévisible, influencé par le tabac, les médicaments, le foie, la grossesse, et même l’âge. Ce n’est pas un médicament qui se gère par intuition - il faut des analyses régulières.
Quels sont les signes d’une toxicité à la théophylline ?
Les premiers signes incluent des nausées, des vomissements, des tremblements, des maux de tête et de l’insomnie. Ensuite, on peut observer une accélération du rythme cardiaque (plus de 100 battements par minute), des palpitations, une agitation ou une confusion. Dans les cas graves, des convulsions, des arythmies ventriculaires ou un arrêt cardiaque peuvent survenir. Tous ces symptômes nécessitent une prise de sang immédiate pour mesurer le taux de théophylline.
Faut-il surveiller la théophylline même à faible dose ?
Oui. Même à 200 mg par jour, la théophylline reste dangereuse sans surveillance. Des études récentes suggèrent qu’elle pourrait être plus sûre à faible dose, mais la communauté scientifique reste divisée. L’European Respiratory Society et les guidelines américains insistent : même les faibles doses nécessitent un suivi initial et périodique, car les variations individuelles rendent toute prédiction impossible. La sécurité ne dépend pas de la dose, mais de la prévisibilité du métabolisme - qui est toujours imprévisible.
Comment savoir si un médicament interagit avec la théophylline ?
Tout antibiotique de la famille des macrolides (érythromycine, clarithromycine, ciprofloxacine), les anti-inflammatoires comme la cimétidine, l’allopurinol, ou même certains suppléments comme la St. John’s Wort, peuvent modifier les niveaux de théophylline. Avant d’ajouter un nouveau médicament, il faut toujours vérifier les interactions avec la théophylline. Le plus simple : demander à un pharmacien ou consulter une base de données d’interactions médicamenteuses. Ne jamais supposer qu’un antibiotique « inoffensif » est sans risque.
Que faire si un patient arrête de fumer pendant qu’il prend de la théophylline ?
L’arrêt du tabac réduit la clairance de la théophylline de 50 à 70 %. Cela signifie que le médicament reste plus longtemps dans le sang. Sans ajustement de dose, le taux sanguin peut monter en 48 à 72 heures et dépasser la limite toxique. Il faut faire une analyse de sang dans les 3 à 5 jours après l’arrêt du tabac, puis réduire la dose de 25 à 30 % en moyenne. Ne pas attendre que les symptômes apparaissent.
