Quand un traitement contre le cancer active le système immunitaire pour qu’il attaque les cellules tumorales, il peut aussi le faire contre les cellules saines. Ce phénomène, appelé événement adverse lié à l’immunité (irAE), est devenu courant avec l’essor des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICIs). Ces médicaments, comme l’ipilimumab, le nivolumab ou le pembrolizumab, ont révolutionné la prise en charge de nombreux cancers - mélanome, cancer du poumon, rein, etc. - mais ils viennent avec un coût : des réactions auto-immunes inattendues.
Qu’est-ce qu’un irAE ?
Un irAE, c’est une réaction inflammatoire ou auto-immune déclenchée par le traitement. Le système immunitaire, trop stimulé, ne distingue plus les cellules cancéreuses des cellules normales. Résultat : des dommages dans des organes sains. Ces effets peuvent toucher presque n’importe quelle partie du corps : la peau, les intestins, les poumons, la thyroïde, le foie, le cœur, ou même le cerveau.
Les données montrent que 83 % des patients sous inhibiteur anti-CTLA-4, 72 % sous anti-PD-1, et 60 % sous anti-PD-L1 développent au moins un irAE. La plupart apparaissent dans les trois premiers mois de traitement, mais certains se déclenchent des mois après l’arrêt du médicament. Ce n’est pas une simple réaction allergique. C’est une maladie auto-immune provoquée par le traitement.
Quels sont les signes les plus fréquents ?
Les trois types d’irAEs les plus courants sont digestifs, endocriniens et cutanés.
- Colite : diarrhée, douleurs abdominales, sang dans les selles. C’est l’irAE le plus fréquent après l’ipilimumab.
- Thyroïdite : fatigue, perte ou prise de poids, palpitations. La thyroïde peut devenir hyperactive ou hypothyroïdienne. Ce n’est pas une infection : c’est une destruction de la glande par les lymphocytes.
- Dermatite : éruption cutanée, démangeaisons, peau sèche ou desquamée. Souvent bénigne au début, mais peut s’aggraver rapidement.
Les manifestations plus rares mais plus dangereuses incluent la pneumonite (toux, essoufflement), l’hépatite (jaunisse, fatigue intense), la myocardite (douleur thoracique, arythmie), et la neurotoxicité (faiblesse, engourdissement, troubles de la marche). La myocardite, bien que rare, a un taux de mortalité de 2,7 % chez les patients touchés.
Comment les classifie-t-on ?
Pour décider du traitement, les médecins utilisent le système CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Il divise les irAEs en quatre grades :
- Grade 1 : symptômes légers, pas de gêne. Généralement surveillés sans arrêter le traitement.
- Grade 2 : symptômes modérés, qui gênent la vie quotidienne. Le traitement par ICI est interrompu.
- Grade 3 : symptômes sévères, nécessitant une hospitalisation. Arrêt définitif de l’ICI.
- Grade 4 : vie en danger. Urgence médicale absolue.
Le grade détermine la vitesse d’intervention et le type de traitement. Un simple érythème de la peau peut être un Grade 1. Une diarrhée à 7 selles par jour, c’est un Grade 3. Ne pas confondre les degrés, c’est ce qui sauve des vies.
Comment les traite-t-on ?
Le pilier du traitement, c’est la corticothérapie. Mais la dose et la voie d’administration dépendent du grade.
Pour les Grade 2 et 3, on commence par de la prednisone orale, à raison de 1 mg par kilo de poids par jour. Le traitement de l’ICI est suspendu. On attend que les symptômes redescendent à un Grade 1 avant de reprendre. Et là, la patience est cruciale : le sevrage des corticoïdes doit être progressif, sur 4 à 6 semaines. Si on les arrête trop vite, les symptômes reviennent - parfois plus forts.
Pour les Grade 3 et 4, on passe à l’urgence : on administre du méthylprednisolone par voie intraveineuse, jusqu’à 1 gramme par jour pendant 3 jours. Ensuite, on continue par voie orale, à dose élevée. Le but : éteindre l’incendie immunitaire avant qu’il n’endommage un organe de manière irréversible.
Et si les corticoïdes ne marchent pas ? On parle alors de cas réfractaires. On passe à d’autres immunosuppresseurs : l’infliximab (qui bloque le TNF-alpha), la mycophénolate, l’IVIG (immunoglobulines intraveineuses), ou même la cyclophosphamide. Pour la colite réfractaire, le vedolizumab - un médicament ciblant spécifiquement les lymphocytes intestinaux - montre des résultats supérieurs à l’infliximab dans les études récentes.
Est-ce que ça nuit à l’efficacité du traitement contre le cancer ?
C’est une question que tous les patients se posent : « Si je prends des corticoïdes, est-ce que le traitement contre mon cancer va moins bien marcher ? » La réponse, aujourd’hui, est claire : non.
Des études sur des milliers de patients, publiées dans Cancer Therapy Advisor et Journal of Clinical Oncology, montrent que le fait de traiter un irAE avec des corticoïdes ou d’autres immunosuppresseurs n’altère pas la réponse tumorale. Même dans les cas de myocardite ou de pneumonite sévère, les patients qui ont reçu un traitement rapide ont eu autant de chances de survie que ceux qui n’ont pas eu d’irAE.
Le mythe selon lequel « il faut éviter les corticoïdes pour ne pas affaiblir l’effet de l’immunothérapie » est désormais démenti par les données. Le vrai risque, c’est de ne pas traiter assez vite.
Qui doit être impliqué dans la prise en charge ?
Un irAE ne se gère pas seul. Il faut une équipe.
- Un endocrinologue pour la thyroïde ou l’hypophyse.
- Un gastro-entérologue pour la colite.
- Un pneumologue pour la pneumonite.
- Un neurologue pour toute atteinte nerveuse - et il faut les consulter dans les 24 heures, car les signes neurologiques peuvent évoluer en quelques heures.
- Un cardiologue pour toute suspicion de myocardite.
Les centres spécialisés, comme MD Anderson, ont créé des équipes dédiées aux toxicités immunitaires. Elles sont présentes 24h/24, 7j/7. Dans les centres communautaires, où ces équipes n’existent pas, les complications sévères sont 37 % plus fréquentes.
Les nouvelles avancées en 2025
La recherche avance vite. En 2024, la Société pour l’immunothérapie du cancer (SITC) a mis à jour ses recommandations pour inclure le vedolizumab comme traitement de première ligne pour la colite réfractaire. Son efficacité est de 68 %, contre 52 % pour l’infliximab.
Des biomarqueurs prédictifs sont en cours de validation. Une étude publiée dans Nature Medicine en 2023 a montré que des niveaux élevés d’IL-17 dans le sang avant le traitement (supérieurs à 5,2 pg/mL) prédisent un risque 4,7 fois plus élevé de développer un irAE sévère. Ce test, encore expérimental, pourrait un jour permettre de choisir les patients les plus à risque avant même de commencer le traitement.
Les plateformes électroniques comme Epic ont intégré des alertes automatiques dans les dossiers médicaux. Si un patient signale une diarrhée ou une toux persistante, le système envoie une alerte à l’équipe médicale et propose une consultation spécialisée dans les 24 heures.
Les défis humains
Derrière chaque irAE, il y a un patient qui souffre. Et les traitements ont leurs propres effets secondaires.
Les corticoïdes, même pris à bon escient, causent de l’insomnie (72 % des patients), une prise de poids (65 %), des sautes d’humeur (58 %), et une fragilité osseuse. Beaucoup arrêtent le sevrage trop tôt parce qu’ils ne supportent plus ces effets. C’est une erreur. Le sevrage doit être guidé, pas abandonné.
Une enquête de l’Oncology Nursing Society montre que 79 % des infirmiers estiment que les patients ne comprennent pas l’urgence de signaler les premiers signes. Une simple diarrhée de deux jours, un érythème léger, une fatigue inhabituelle - ce sont les premiers signaux. Attendre trop longtemps, c’est courir le risque de passer d’un Grade 1 à un Grade 4 en quelques jours.
La Société européenne d’oncologie médicale (ESMO) lance en 2024 des supports pédagogiques en 15 langues. Parce que comprendre les signes d’un irAE, c’est aussi savoir quand appeler son médecin - et pas attendre le prochain rendez-vous.
Que faire si vous êtes en traitement ?
- Connaître les signes d’alerte : diarrhée, toux, fatigue extrême, éruption, palpitations, douleur thoracique, troubles neurologiques.
- Ne pas attendre. Signaler immédiatement tout changement inhabituel.
- Ne pas arrêter les corticoïdes vous-même. Le sevrage doit être progressif et supervisé.
- Conserver une liste des médicaments pris et des effets observés. Cela aide les médecins à faire le lien.
- Ne pas confondre un irAE avec une infection. Un médecin doit toujours exclure une cause infectieuse avant de diagnostiquer un irAE.
Les irAEs ne sont pas une faiblesse du traitement. C’est la preuve que le système immunitaire fonctionne. Le défi, c’est de le contrôler sans l’éteindre. Avec une bonne détection, un traitement rapide, et une équipe bien coordonnée, 85 à 90 % des irAEs peuvent être maîtrisés. Et la plupart des patients reprennent une vie normale - sans compromis sur leur lutte contre le cancer.
Les irAEs peuvent-elles apparaître après l’arrêt du traitement ?
Oui. Bien que la majorité des événements adverses liés à l’immunité surviennent dans les trois premiers mois de traitement, certains peuvent se manifester des mois, voire plus d’un an, après l’arrêt des inhibiteurs de point de contrôle. C’est particulièrement vrai pour les atteintes endocriniennes comme l’hypothyroïdie ou la hypophysite, qui peuvent devenir chroniques. Il est essentiel de rester vigilant même après la fin du traitement.
Faut-il arrêter définitivement l’immunothérapie si un irAE survient ?
Cela dépend du grade et de l’organe touché. Pour les Grade 1, le traitement peut souvent continuer avec surveillance. Pour les Grade 2, il est interrompu jusqu’à la résolution. Pour les Grade 3 et 4, l’arrêt définitif est généralement recommandé, sauf dans des cas très spécifiques et sous surveillance étroite. La décision se prend toujours en équipe, en pesant le risque de récidive tumorale contre la gravité de l’irAE.
Les corticoïdes rendent-ils le cancer plus agressif ?
Non. De nombreuses études, y compris des analyses de grandes cohortes de patients publiées dans le Journal of Clinical Oncology, ont montré que l’utilisation de corticoïdes pour traiter les irAEs n’affaiblit pas l’efficacité des inhibiteurs de point de contrôle. Au contraire, ne pas traiter un irAE sévère peut compromettre la survie du patient - bien plus que les corticoïdes eux-mêmes.
Quand faut-il consulter un spécialiste pour un irAE ?
Dès que les symptômes atteignent le Grade 2 ou plus, une consultation spécialisée est recommandée. Pour les atteintes neurologiques, cardiaques ou pulmonaires, même un Grade 1 nécessite une évaluation rapide. Les centres de référence insistent sur un délai de 24 heures pour les Grade 3-4. Une prise en charge tardive augmente le risque de dommages permanents ou de décès.
Les irAEs peuvent-elles devenir chroniques ?
Oui. Environ 10 à 15 % des patients développent des effets secondaires persistants, notamment des troubles endocriniens comme une hypothyroïdie ou une insuffisance surrénale, qui nécessitent un traitement hormonal à vie. Certains cas de colite ou de pneumonite peuvent aussi devenir chroniques, nécessitant un suivi à long terme et parfois une immunosuppression prolongée. Le suivi médical ne s’arrête pas à la fin du traitement.
